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首款按需服用「男性避孕药」或将面世「小鼠实验中显示 2 小时内 100% 有效」,如何从科学角度解读?

科学家研发出一种能暂时麻痹精子的药物,该药有望成为首个按需服用的男性避孕药。在小鼠中,该药物大约在两小时内实现100%有效避孕,24小时后则完全恢复生…

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评论 5

  1. #1

    论文发表的日期恰好是2月14号情人节,有点意思啊[1]

    避孕的需求咱就无需多说了,有数据显示全球范围内接近一半的怀孕都是意外[2],虽然这可能确实有点夸张,但至少这个市场的强劲需求也的确是有目共睹。只不过呢,针对男性的避孕手段,除了避孕套和输精管结扎术以外,目前其它的方式都不能算很成功,临床开发中的大多数男性避孕药,都要在8~12周后才生效,这时间一长,就容易数错,而且各有各的潜在问题,就不展开说了。

    要知道,过了青春期后,一个男人每秒就能产生大约1000个精子,所以对于男性的避孕策略,需要足够有效的同时预防数百万的精子,不能有漏网之鱼使卵母细胞受精,这当然难啊!

    而这一次的发现,独特的地方在哪里呢?

    研究人员用到了一种,就叫做可溶性腺苷酸环化酶(soluble adenylyl cyclase:sAC)的抑制剂,机理太复杂就不细说了,简单来讲sAC对精子的动力和能量获取很关键,很多朋友都知道精子长得像蝌蚪,每一次的受孕都是数百万精子中速度最快的哪一个进入了卵子,所以如果精子失去了动力,那自然不可能完成受精。

    这次研究人员打的就是这个主意,他们设计了一种比之前更有效的sAC 抑制剂TDI-11861,它可以好的结合sAC蛋白从而极大地降低sAC的浓度,这样精子就失去动能了,自然也就实现了避孕。

    更牛的是,研究人员发现,TDI-11861不仅对精子没有毒性,而且即便是口服剂量(50mg/kg),三个小时内,精子基本都是静止不动的。

    你以为这就完了?没有,三小时一过,精子的动力又开始恢复了,24小时以后,基本就能恢复到原有的动能水平,说明这个过程是暂时且可逆的,到这里,你要说还没发现它的商业价值,那就真的叫蠢了。

    在另一项测试中,研究人员在给52只雄性小鼠服用TDI-11861 30分钟后,将它们与雌性小鼠配对。在两小时的“激情”时限内,没有一只雌鼠怀孕。即便在多给一个小时的“激情”时间,也只有2.2%的小鼠避孕失败。对于副作用的探索,目前即使重复注射6周,也还没有发现表现出任何副作用的小鼠。

    当然,目前这项研究还没有在人体上进行,接下来他们会在兔子身上测试优化,最快可能会在 2025 年左右开始临床试验。各位男性同胞,是不是已经满怀期待了呢?如果想蹲个后续,就点个关注呗。

    参考

    1. ^Balbach, M., Rossetti, T., Ferreira, J. et al. On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase. Nat Commun 14, 637 (2023). https://doi–org.ez.megapaper.ir/10.1038/s41467-023-36119-6
    2. ^Bearak, J. et al. Unintended pregnancy and abortion by income, region, and the legal status of abortion: estimates from a compre- hensive model for 1990–2019. Lancet Glob. Health 8, e1152–e1161 (2020).
    浩浩耗1年前 (2023-02-17)回复
  2. #2

    这篇研究提到的sAC 抑制剂TDI-11861属于通过抑制精子功能来起到避孕目的的药物,具体原理和实验结果 @浩浩耗说的很详细,相较于之前研究的男性避孕药物来说,不需要长期服用且在动物实验中没有明显副作用确实是其很大的优势。至于是否能通过临床试验需要关注。

    不过对于女性来说,避孕套除了可以防止怀孕外,还可以避免病原体的传播,从女方的角度考虑,用套是最好的选择。

    目前男性避孕方法的研究思路大致是以下三种:

    1、通过物理屏障阻止精子到达卵子;(避孕套、输精管切除术和结扎)这是目前可用的方法;

    2、使用药物阻止精子产生;

    3、通过杀死或抑制精子的功能或射精后精子结合卵子的能力;(如杀精剂,但是很多情况下是女性使用);

    目前研究过的男性避孕药物包括激素类药物和非激素类药物:

    激素类药物:

    1、睾酮;睾酮可以通过负反馈抑制促黄体激素和促卵泡激素的分泌,大多数男性在使用睾酮3-4个月后精子数量减少,停止服用3-6个月后恢复正常。但是口服或胃肠外给药未酯化睾酮是无效的,它很快被肝脏降解。因此,大多数激素避孕方案都使用长效注射睾酮酯。而且有研究发现男性对睾酮的避孕效果存在种族差异。亚洲的研究志愿者更容易受到睾酮诱导的精子发生抑制,无精子症的发生率在90-100%之间,而欧洲、北美和澳大利亚的研究志愿者在相同的治疗方案下,无精子症的发病率接近60-80%;

    2、口服孕激素;已研究的包括左炔诺孕酮、雀巢酮、醋酸环丙孕酮等等,大部分都需要与睾酮联合使用,左炔诺孕酮有明显副作用,大部分在研究中;

    3、十一酸二甲酯(DMAU),在雄激素和孕激素受体上充当配体,抑制体内睾酮及孕酮水平,可逆转的抑制精子产生,2019年3月通过临床三期实验。副作用可能有轻度增重,性欲下降。

    非激素类药物:

    1、Adjudin。Adjudin可破坏精子细胞与支持细胞的粘附,导致过早精子化和不育。在大鼠研究中发现导致肝炎;

    2、H2-Gamendazole可损害顶端胞质特化的功能。该药物会导致雄性大鼠不育,且有较大概率不可逆;

    3、BMS-189453是一种口服活性维甲酸受体拮抗剂。视黄酸拮抗剂,维生素A及代谢产物维甲酸是精子产生必须物质,因此阻断视黄酸功能或生物合成是雄性非激素避孕药开发的一个有吸引力的方法。大鼠实验表明BMS-189453在服用2-4周可起到避孕效果,停药后12周可恢复生育能力。

    perplexity的时效性确实不错。

    参考:

    doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.08.036

    艾比斯1年前 (2023-02-17)回复
  3. #3

    Balbach, M等人在Nature Communications发表文章,为按需避孕(男性仅在需要时在性行为前不久服用避孕药)的创新策略提供概念验证。在小鼠实验中,研究者展示了一种安全、迅速起效的 sAC 抑制剂,使雄性小鼠暂时不育。服用药物后,小鼠表现出正常的交配行为,并在第二天恢复完全的生育能力。[1]


    目前针对男性的避孕方法主要是避孕套或输精管结扎术,不过两者均具有一定的局限性,因此不适合许多男性。另一种方法——荷尔蒙方法可以通过干扰精子生成达到成功避孕并取得了总体约94%的临床成功率,但该方法因副作用而被放弃。[2] [3]除了明确/尚不明确的副作用以外,当前其他的相关策略(激素与非激素策略)往往需要数月的过程才能生效,停止治疗后的恢复过程也一般持续数月。漫长的起效/恢复时间使得这些策略也不适于实际使用。[4] [5]

    这篇研究在TDI-10229的基础上开发了一种比之前更有效的sAC抑制剂TDI-11861。

    如研究者的预期的一样,这种药物同其他sAC抑制剂一样,可以阻断精子获能,使得其不具备受精能力。 研究者通过在含有 25mM 碳酸氢盐的缓冲液中孵育精子来模拟体外获能过程,并分析了在存在和不存在 sAC 抑制剂的情况下获能的情况。

    研究者通过对比实验表明11861在体外具有安全、有效、在 sAC 蛋白上具有更长的停留时间(以抵消无抑制剂的女性生殖道中的稀释作用)的特点。在此基础上,研究者进一步对11861的细胞毒性进行了研究。

    实验发现在TDI-11861处理的精子中添加外源性膜渗透 cAMP可使精子恢复运动能力,证实TDI-11861对精子没有细胞毒性并通过抑制 sAC 发挥作用。这些数据验证了男性按需避孕的可行性。

    参考

    1. ^Balbach, M., Rossetti, T., Ferreira, J. et al. On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase. Nat Commun 14, 637 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36119-6
    2. ^World Health Organization Task Force on methods for the regulation of male fertility. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men. Lancet 336, 955–959 (1990).
    3. ^Behre, H. M. et al. Efficacy and safety of an injectable combination hormonal contraceptive for men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 4779–4788 (2016).
    4. ^Chang, Z. et al. Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates. Nat. Commun. 12, 1253 (2021).
    5. ^O’Rand, M. G., Hamil, K. G., Adevai, T. & Zelinski, M. Inhibition of sperm motility in male macaques with EP055, a potential non-hormonal male contraceptive. PLoS One 13, e0195953 (2018).
    橘子软糖1年前 (2023-02-17)回复
  4. #4

    两小时内生效,三小时后开始恢复。

    以后床上聊莎士比亚、聊星辰大海的原因又多了一个:

    避孕药还没生效呢!

    基于现有研究,精子能在阴道里并不是最快的受孕,而是运气最好那个,这里面子宫和输卵管的被动运输也很重要。[1](忘记论文在哪儿了,引用了一篇今日心理学网站的文章)

    而且现在研究发现精子在女性体内存活时间有3-5天[2],在某些部位甚至存活时间更久。

    所以目前这个2小时内起效,但是1天后失效的药物,会不会导致体内残留的精子重新运动,加上被动运输,而意外怀孕呢?

    我看了下论文[3],他们是在交配后7天评估妊娠情况,只有延长了交配时间的小鼠出现了怀孕,说明在小鼠里没有出现残留精子的意外怀孕情况。

    对于一夜几次郎来说,可能需要连续服药,不知道后面会不会做这种临床试验。

    期待该药物的进一步研究,但是突破怀孕还是值得关注的一件事,不过应该比紧急避孕药靠谱,毕竟后者除了失败后意外怀孕,所含有的大剂量激素本身对女性伤害也不小。

    要提醒的是,男性排出精子不是只有射精那一刻,而是在整个过程中都有,前列腺液中是含有的,一定要提前服药,且不要相信体外射精能避孕——常规提醒,真有不少相信体外射精避孕而意外怀孕的人。

    目前避孕靠谱的只有:避孕套、结扎(无论男女)、短效避孕药。我还是主推第一个。

    参考

    1. ^https://www.psychologytoday.com/us/blog/how-we-do-it/201903/the-sperm-fertilizes-champion-swimmer-or-lucky-winner
    2. ^https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546661/
    3. ^https://www.nature.com/articles/s41467-023-36119-6#Sec7
    阿源老师1年前 (2023-02-17)回复
  5. #5

    男性避孕是有市场需求的

    去年的某一天,科室来了位男性投诉者,开口第一句就是我是一名律师,吓得我直接就站了起来赶紧招呼领导来应付。

    就咱这法律知识储量,说错一句话怕不是就进去了

    通过了解得知投诉人想要来医院结扎,并且这位先生未婚未育。投诉者反映自己是来医院消费,医院有生意竟然不赚,严重侵犯了他的个人利益。我看这位律师小哥哥可能年纪比我小,实在费解未婚未育的他为啥有这种想法。

    律师小哥表示已经决定成为一名不婚主义者没有结婚和生孩子的想法,但是会交女朋友,为了避免可能出现的“道德风险”和“法律风险”,决定给自己上个物理避孕buff。但是医生不同意该诊疗行为,故来医务科投诉要说法。

    领导又是那种居委会大妈性格,从避孕套不仅避孕还可防艾、小伙子年纪轻想法可能会改变等多维度做小伙的思想工作,最终谁也没有说服对方。最后仗着主场优势,领导表示我们医院不会给未婚未孕的小同志做结扎,让他去其他医院咨询终结了这场对话。

    虽然我也不太理解,但至少说明了男性避孕确实存在市场潜力,毕竟生孩需要两个人一起努力,避孕这事也一样。我们国家还好,在一些禁止堕胎的地区或对于一些高资产男性而言,我想只要能研发出来,市场前景应该是不错的。

    值得注意的是这款暂时麻痹精子的男性避孕药目前只是在动物实验阶段,离上架市场还有很长的路要走。

    荔枝糖1年前 (2023-02-17)回复

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